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Funding:the Special Physical Education Research,No.SWU(to SG)

Liao Shuaixiong,Master candidate,College of Physical Education,Southwest University,Chongqing ,China

肌因子；脂-肌因子；脂因子；骨骼肌；脂肪组织；运动因子；细胞因子；肽类物质

肌，骨骼；脂肪组织；组织工程

特殊体育教育研究(SWU)，项目参与者：宋刚

廖帅雄，男，1995年生，重庆市人，汉族，西南大学在读硕士，主要从事运动人体科学研究。

稿件接受：2018-10-07

文章快速阅读：文题释义：肌细胞因子(myokine)：是指由骨骼肌表达、合成和分泌的一系列蛋白质或多肽类生物信号分子，其以旁分泌、自分泌或内分泌等方式来调节骨骼肌、脂肪组织、肝脏或血管内皮细胞等其他远隔器官与组织功能，肌细胞因子主要包括白细胞介素6、白细胞介素15、白细胞介素8、脑源性细胞生长因子、肌肉生长抑制素、irisin、白血病抑制因子、胰岛素样生长因子1、成纤维细胞生长因子2和卵泡抑素样蛋白1等，其表达水平的高低与肌肉收缩状态密切相关，因此，肌细胞因子可能是人体通过运动训练调节和保护机体功调节和保护机体功能的生理基础。脂因子：是指由脂肪组织分泌的细胞因子，20世纪80年代中期，发现脂肪细胞具有释放特异性分泌蛋白或补体因子D的能力。后来，Friedman鉴定其为瘦素，作为脂肪细胞特异性分泌因子，在脂肪和脑组织的沟通间起到桥梁作用。0 引言 Introduction近年来，美国运动医学会提出“运动是良医”(exercise is medicine)的理念逐渐深入人心。已有证据表明运动能够有效治疗多达26种慢性疾病。运动对如此多疾病具有治疗和改善的作用，对“运动是良医”开展研究具有理论和现实的意义，尤其是去探究“运动是良医”背后的机制。20世纪，研究人员就试图去寻找收缩骨骼肌与机体改善之间是否存在联系，即运动时骨骼肌如何调节其他器官的变化，如何影响肝脏与脂肪组织。1966年Erling Asmussen在美国达拉斯举行的研讨会上提出“运动时，有一个控制系统，能调节肺功能、心输出量和深部通气量及体温”。多年来，激活或调节控制系统的因子被称为“工作刺激”或“工作因子”。2000年，哥本哈根大学的研究团队通过单腿运动实验(运动腿和休息腿进行对照)证明，运动腿会释放大量的白细胞介素6进入血液循环。随后她提出使用“运动因子”(exercise factor)来描述肌肉收缩对其他器官的影响。后来，她将这种由骨骼肌收缩时释放的物质命名为肌因子(myokines)。肌因子能发挥特定的内分泌作用，对远处器官产生影响；也可通过自分泌或旁分泌机制，对骨骼肌内的信号转导通路产生影响[1-2]。由此可见，骨骼肌是内分泌器官，而且是人体内最大的内分泌器官。考虑到运动对健康具有多种益处，提示骨骼肌可能分泌能抵消有害影响的蛋白质[3]。对于大多数肌因子的生物学功能尚未清楚，有待进一步研究。目前关于肌因子、脂-肌因子和脂因子的研究，一般只针对某一具体的因子，探讨其功能作用和分泌机制，缺少从整体上进行分析总结的述评性研究。该研究基于Web of Science、PubMed和中国知网(CNKI)等数据库收集相关文献，对肌因子、脂-肌因子和脂因子进行综述，并对其互相作用和调节的模型进行阐述，对相关领域的研究进行展望，为丰富“运动是良医”的基础理论提供借鉴和参考。1 资料和方法 Data and 资料来源 应用计算机检索Web of Science、PubMed和中国知网(CNKI)等数据库收集相关文献；检索时间范围为1987年1月至2018年6月；中文检索词“肌因子，脂-肌因子，脂因子，骨骼肌，脂肪组织”；英文检索词为“myokine，adipo-myokine，adipokine，skeletal muscle，adipose 入选标准纳入标准：①与肌因子、脂-肌因子和脂因子的概念有关的文献；②与骨骼肌和脂肪组织生物学功能有关的文献；③与运动与肌因子、脂-肌因子和脂因子有关的文献。排除标准：①与此次综述目的关系不密切的文献；②重复性研究 质量评估 先阅读标题和摘要进行初筛，排除与研究目的不符或重复性文章，再查阅全文，按照纳入标准，最后选择59篇文献进行综述。文献检索流程图见图1。图1 文献检索流程图2 结果 肌因子、肌-脂因子和脂因子 肌因子、脂-肌因子和脂因子的概念界定：见表1。表1 肌因子、脂-肌因子和脂因子的概念名称 概念 功能肌因子(Myokine)“Myokine”源自希腊词“肌肉”和“运动”，该名词专指由肌细胞(纤维)表达和释放产生并发挥内分泌作用的细胞因子或肽类化合物[4]。骨骼肌具有自分泌或旁分泌功能并对其他远处组织具有调节作用。骨骼肌组织产生并分泌的细胞因子，被命名为肌因子。脂-肌因子(Adipo-myoki ne)脂-肌因子是指在人类运动中，既在骨骼肌，也在脂肪组织中所产生和分泌的物质，且分子可以在血清或血浆中被测定。在急性或长期运动(锻炼)中，脂-肌因子在骨骼肌或脂肪组织中表达。把这种即是肌因子又是脂因子的物质称为脂-肌因子。脂-肌因子的动态平衡有利于维持人体内环境的稳态。脂因子(脂肪细胞因子，adipokines)脂因子是指由脂肪组织分泌的细胞因子，20世纪80年代中期，发现脂肪细胞具有释放特异性分泌蛋白或补体因子 D(adipsin，complement factor D)的能力[5]。后来，Friedman鉴定其为瘦素。作为脂肪细胞特异性分泌因子，在脂肪和脑组织的沟通间起到桥梁作用。随后又发现脂联素，抵抗素，促酰化蛋白，内脂素和视黄醇结合蛋白4等数百种脂因子[6] 骨骼肌和脂肪组织生物学功能2.2.1 骨骼肌和脂肪组织内分泌功能的认识 人们对骨骼肌和脂肪组织功能的认识是一个逐步深入的过程。最初大家认为骨骼肌只是运动器官，或者只被当作身体内最大的能量产生和消耗的器官，在姿势控制、运动和能量控制中起到关键作用；脂肪组织最初被认为是一种惰性的能量储存组织。近20年来，骨骼肌也被认为是最大的内分泌器官，对其内分泌功能的研究引起了广泛的关注，肌肉收缩释放的肌因子起到改善机体健康的作用[7]。骨骼肌和脂肪组织释放出数以百计的分泌蛋白，很多的肌因子和脂因子在不同的组织中都有表达和分泌。这些物质对人体大部分器官具有调节作用。缺乏体力活动会导致内脏脂肪积累，从而激活炎症信号途径，促进胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和肿瘤生长，从而引起一系列慢性病。肌因子是联系器官间复杂网络的一部分，它能够通过脏器间通信产生自分泌、旁分泌和内分泌的作用[7]。其主要功能是对抗慢性和炎症性疾病，如2型糖尿病，胰岛素抵抗，代谢综合征等。肌因子的生物学效应主要表现为在运动中起到改善功能和促进健康的作用。目前，对这一领域的研究方兴未艾，为体育科学的基础学科提供了一个新的研究领域。尤其是关于肌肉如何与其他器官沟通，如与脂肪组织、肝脏和胰腺等，以及身体活动如何介导众多因子对代谢综合征的影响等。长期运动锻炼具有多种健康益处，骨骼肌通过分泌肌因子，对机体产生良性作用，其效果可以抵消脂肪组织分泌的成炎性细胞因子对机体的损伤[8]。肌因子能对抗因身体活动不足所增加的多种疾病的风险，如：2型糖尿病，心血管疾病，结肠癌，乳腺癌和骨质疏松症等[9-11]。总之，<3 h的单次运动，肌因子和脂-肌因子主要由骨骼肌分泌，并产生内分泌、自分泌或旁分泌作用。分泌的肌因子像白细胞介素6、肌肉生长抑制素、白细胞介素7、核心蛋白多糖和白血病抑制因子等细胞因子参与肌肉损伤的修复，促进肌肉的生成，提高胰岛素敏感性，增加内皮的功能，促进血管生成，加速脂肪组织分解并减少内脏脂肪，有助于肝糖释放。大于8周有规律的运动训练有助于降低脂肪组织促炎性细胞因子水平，促进全身胰岛素敏感性，减少内脏脂肪，降低炎症[12] 骨骼肌和脂肪组织内分泌功能的再认识——“阴阳”学说 阴阳学说认为：对于人体具有推进、温煦、兴奋等作用的物质和功能统归于“阳”，对于人体具有凝聚、滋润、抑制等作用的物质和功能归于“阴”。“阴阳”是相互关联的一种事物或是一个事物的两个方面。阴阳学说认为：阴阳之间的对立制约、互根互用，并不是处于静止不变的状态，而是始终处在不断的运动变化之中[13]。肌因子(来自骨骼肌)和脂因子(来自脂肪组织)的相互作用似乎可以用中国传统的“阴阳”平衡来解释。比如在肥胖患者中，脂肪组织分泌的某些脂因子，能促进慢性炎症内环境的形成，加快病理形成过程，此为“阴”。而运动时骨骼肌能够产生一些肌因子，这样的肌因子可能抵消炎症因子的有害影响[14]，此为“阳”。将运动训练小鼠的皮下白色脂肪组织(subcutaneous white adipose tissue，scWAT)移植入久坐的小鼠体内，能改善小鼠骨骼肌摄取葡萄糖的能力，提示运动训练scWAT以内分泌的方式改善骨骼肌功能，说明脂肪组织能在运动训练的干预下产生“阳”性因子，或减少“阴”性因子。动物实验表明，一次剧烈运动可以改变血中的脂因子。这提示，脂肪组织分泌脂因子作为正/负反馈信号，是肌细胞和脂肪细胞相互作用的开关，一旦肌因子和脂因子分泌失调，会产生全身性的胰岛素抵抗[15]。多种器官会出现因运动而产生适应，其中的骨骼肌和脂肪组织相互作用，形成网络，起到改善机体新陈代谢的作用。如骨骼肌适应包括改善葡萄糖摄取，增加葡萄糖转运蛋白4型(GLUT4)转位和表达，增强线粒体活性，增加脂肪作为燃料，增加肌因子进入血液循环等[16-18]。肌因子和脂因子通过自分泌、旁分泌、内分泌的作用，调节机体的糖、脂代谢和能量平衡。如图2所示，骨骼肌通过肌因子，脂肪组织通过脂因子对机体器官产生影响，形成互相作用的网络，包括骨骼肌、脂肪组织相互的作用；在网络中，“阳”是骨骼肌分泌肌因子，“阴”为脂肪组织分泌的脂因子。有些肌因子也由脂肪组织分泌，称为脂-肌因子。肌因子和脂因子体现为矛盾统一的两方面，通过脂-肌因子相互转化。运动激发骨骼肌释放肌因子起到促进健康的作用，而与久坐不动引发脂肪组织所分泌的脂因子相互拮抗。图2 骨骼肌和脂肪组织通过肌因子和脂因子互作网络2.3 运动与肌因子、脂-肌因子和脂因子2.3.1 白细胞介素6 运动时肌源性释放的白细胞介素6是第一个被发现的肌因子，是目前其来源和功能研究较深的一个肌因子。肌源性白细胞介素6浓度可以作为运动时能量的传感器[19-20]。其作用首先体现为对能量代谢的调节。细胞实验证实，对培养的肌肉细胞进行急性白细胞介素6处理，会增加基础状态时葡萄糖的摄取和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的转位能力，另外，白细胞介素6会增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取[21]。白细胞介素6对葡萄糖的影响可能是通过激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)所介导。除了影响糖代谢，白细胞介素6还可能会增加肌细胞内脂肪酸氧化或全身性的脂肪酸氧化，其信号途径为AMPK-cAMP，激活开关是AMP/ATP比值[22-23]。白细胞介素6所介导的信号通过GP130受体起到了类似“瘦素”的生物学作用[24]。(1)运动引起白细胞介素6上升的肌源性证据：运动时血液中白细胞介素6上升是由于运动收缩的骨骼肌(肌源性)所引起。早在上个世纪末之前，大家认为是由运动时骨骼肌损伤引发的免疫反应导致血白细胞介素6上升，其来源是巨噬细胞[25]。后来研究却发现在单核细胞中的白细胞介素6基因和蛋白表达都没有增加[26]，这表明血液中白细胞介素6上升不是骨骼肌损伤引发的免疫反应所致。运动时骨骼肌分泌的白细胞介素6进入血液，其浓度与运动强度和量成正比，在运动结束时达到峰值[8]；运动后血白细胞介素6含量与运动前相比可增长100倍。肌源性白细胞介素6是第一个被发现的肌因子[27]。(2)作为经典的肌因子，白细胞介素6也是一种成炎性的细胞因子。事实上，白细胞介素6也可由脂肪组织产生，因而白细胞介素6也能被称为脂-肌因子[28]。白细胞介素6能够被骨骼肌和脂肪组织释放进入血液发挥内分泌作用。同时它在骨骼肌中也具有自分泌和旁分泌的功能，起到调节代谢和抗炎症的作用。白细胞介素6被认为能够引发抗炎症的级联反应，诱导抗炎因子的产生，比如白细胞介素10和白细胞介素1ra(白细胞介素1受体激活剂)，并且能够抑制促炎性细胞因子白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的产生。此外，白细胞介素6在肌肉增长过程中起到了正向的调控作用[29]。急性肌肉收缩会引起骨骼肌释放白细胞介素6并且进入到机体循环系统中。其中白细胞介素6水平增加的幅度与运动的类型、持续时间、强度和参与运动时肌肉数量是相关的[30]。运动前肌糖原储备是影响白细胞介素6释放的因素[31] 瘦素 瘦素是一种经典的脂因子，但也在骨骼肌中表达[2]。可以说瘦素也是一种脂-肌因子，它能够进入血液循环，调节能量平衡[32]。安静状态下，每100 g脂肪组织每分钟释放0.8 ng瘦素，而相同质量的骨骼肌则释放0.5 ng，考虑到肌肉与脂肪在机体中的分布，骨骼肌与脂肪组织对总瘦素浓度产生的贡献是一样的[33]。在运动后即刻测定与运动前相比血浆瘦素水平没有变化，而在运动后24 h和48 h血液中瘦素水平出现延迟降低[34]。此外，不同强度的急性抗阻运动对超重老年人循环血瘦素水平没有影响[35]。单次重量训练对受试者瘦素水平也没有影响[36]。对肥胖者进行持续12周的耐力运动干预，其脂肪组织中瘦素mRNA的表达也未见明显变化[37-38]。到目前为止，现有的数据表明，在运动训练中血浆瘦素水平下降，而脂肪组织中瘦素mRNA的表达 白细胞介素7 白细胞介素7是T细胞和B细胞发育所必需的细胞因子。Haugen等[39]的研究显示，白细胞介素7在人类骨骼肌细胞中分泌和表达，体外实验表明，白细胞介素7增加卫星细胞的迁移，却没有影响他们的增殖。只有少数的研究得出急性或持续性的运动对白细胞介素7浓度有影响的结论。Andersson等[40]发现，优秀女子足球运动员进行90 min的足球比赛，血白细胞介素7急剧增长。年轻健康男子进行急性抗阻运动30 min后发现血浆白细胞介素7水平增加，然而在12周的持续抗阻训练中，并没有发现血液循环中白细胞介素7浓度的变化[41]。健康男子经过11周的力量训练，白细胞介素7mRNA在骨骼肌中的表达增加[39]。白细胞介素7可能与不同运动形式和运动持续时间有关，运动对血液中白细胞介素7浓度的影响还有待进一步研究 脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 脑源性神经营养因子是一个运动诱导的肌因子，它的蛋白及其受体主要在颅内脑组织中大量表达[42]。急性或持续性的耐力运动都会增加血脑源性神经营养因子的水平。肌源性脑源性神经营养因子在骨骼肌能量代谢中也起到了调节作用，通过激活AMPK诱导脂肪氧化。有研究证实脑源性脑源性神经营养因子能够对中枢神经起作用，并且对阿尔茨海默症、抑郁症或认知功能受损等的康复具有促进作用[43] 鸢尾素(irisin) 2012年发现的鸢尾素是一个“明星”肌因子，其分泌是由过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子1α刺激骨骼肌的Ⅲ型纤连蛋白结构域5表达，然后纤连蛋白结构域5经过剪切和修饰，形成112个氨基酸的鸢尾素，释放进入血液[44]。鸢尾素增加解偶联蛋白1(Uncoupling protein 1，UCP1)mRNA的表达，促进白色脂肪细胞褐变[45]。鸢尾素依赖于过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子1α，具有促进能量代谢和改善骨质的作用。鸢尾素也被认为是一种潜在的治疗肥胖症的因子，这归因于它具有促进脂肪细胞和心肌细胞代谢的功能。鸢尾素能够通过过氧化物酶体增殖活化表达γ受体共激活因子1α途径增加线粒体含量，从而有效增加脂肪细胞的能量消耗[46]。过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子1α途径是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子，在能量代谢平衡中起到至关重要的作用。目前，运动对血液鸢尾素的影响存在巨大争议。有报道支持运动能够促进鸢尾素进入血液[47-48]，也有研究指出运动对鸢尾素并没有影响[49]。运动对鸢尾素的具体影响机制还有待进一步研究 脂联素(Adiponectin/ADPN) 脂联素是一个经典的脂因子，具有增加骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，并抑制肝脏糖异生的作用[50]。在巨噬细胞中，脂联素抑制肿瘤坏死因子α的分泌和表达，同时增加抗炎细胞因子，如白细胞介素10等的分泌。另外，它还具有保护心脏的作用[51]。对于运动与脂联素的关系研究目前仍存在争议，大多数研究表明运动对脂联素浓度并没有影响，对于肥胖人群急性运动后的脂肪组织中脂联素mRNA的表达与瘦受试者之间并没有区别[52]。此外，在健康或超重和肥胖受试者中进行中等急性运动后，血浆脂联素水平也未发现有明显变化[53-56]。然而，Saunders等[57]报道指出久坐肥胖男子进行急性运动后血浆脂联素水平升高。对于持续运动干预，大多数研究采用中等强度耐力训练，发现血浆脂联素水平并没有变化，而在脂肪组织中脂联素mRNA表达可能增加[58-59]。与此相反，年轻肥胖女性和糖代谢障碍的超重患者进行持续低强度的耐力运动后其血浆脂联素水平升高[38，59]。另外，Fatouros等[35]发现老年超重男子进行高强度耐力训练6个月后血浆脂联素水平增加，但中等强度训练则没有变化，并且在对超重老年男子进行急性抗阻运动的研究中也发现了类似的结果。这些数据表明，运动强度可能是调节血浆脂联素浓度的重要因素。3 总结与展望 Conclusion and prospects综上所述，肌因子和脂因子具有以下特征：①分别是肌肉细胞和脂肪组织释放的细胞因子或肽类物质；②具有自分泌、旁分泌和内分泌功能；③肌因子可以平衡由脂肪组织所产生的部分脂因子的有害影响，并发挥抗炎作用。通过代谢组学对骨骼肌和脂肪组织中肽类、激酶、血脂，及其代谢产物进行分析，寻找新的因子。尽管已经发现数百种肌因子、脂－肌因子和脂因子，但对骨骼肌和脂肪组织分泌物的研究仍是一个新兴领域。具体为对肌源和脂源新因子的发现和功能的鉴定、运动训练与某一因子的关系、研究其分泌的上游信号途径和下游靶器官的生物学功能、探讨各因子在血液中的浓度是否能作为健康或运动监控的标记等。骨骼肌和脂肪组织不再仅仅是运动和能量贮存的器官，更重要的是内分泌器官，骨骼肌和脂肪组织以分泌肌因子和脂因子的形式，以“阴阳”互相作用方式调节机体的健康和维持稳态。作者贡献：第一作者廖帅雄实施实验，完成指标测定；第二作者张国栋统计分析；通讯作者宋刚制定实验方案。经费支持：该文章接受了“特殊体育教育研究(SWU)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程不存在利益冲突。写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1] Ruderman NB,Keller C,Richard AM,et regulation of AMP-activated protein role in the systemic response to exercise and prevention of the metabolic ;55 Suppl 2:S48-S54.[2] 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文章来源：《中国组织工程研究》 网址: http://www.zgzzgcyj.cn/qikandaodu/2020/0916/655.html