胸椎黄韧带骨化患者的差异蛋白组学研究(3) -中国组织工程研究杂志社投稿

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胸椎黄韧带骨化患者的差异蛋白组学研究(3)

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图 1 ｜GO 功能注释分析Figure 1 ｜Gene ontology annotations图注：为便于观察，用2 条竖线将横坐标分为3 段；左侧部分表示生物过程；中间部分表示分子功能；右侧部分表示细胞成分

叶酸受体是一种细胞表面糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，已知至少存在3 种主要亚型：叶酸受体α、叶酸受体β 和叶酸受体γ[22-23]。在炎性疾病中叶酸受体β 主要在活化的巨噬细胞上高表达，而在正常和静息性巨噬细胞未见高表达，活化的巨噬细胞会引起或促进类风湿性关节炎、骨性关节炎及动脉粥样硬化等炎性疾病发生[24]。已有研究证实类风湿性关节炎中活化的巨噬细胞特异性表达叶酸受体β，在类风湿性关节炎的发病机制中活化的巨噬细胞起着至关重要的作用，并将叶酸受体β 作为叶酸-纳米粒子药物作用的靶点对类风湿性关节炎进行靶向治疗[25]。功能性叶酸受体β 在骨性关节炎的滑膜活化巨噬细胞上表达，因此叶酸受体β 可能在骨性关节炎的诊断和治疗中具有重要的作用，可能是骨性关节炎诊治的潜在靶点[26]。WINKEL 等[27]研究发现叶酸受体β 在活化的巨噬细胞上表达，且对动脉粥样硬化中活化的巨噬细胞起重要作用；如MüLLER 等[28]研究证实相较于正常动脉壁在动脉粥样硬化斑块中叶酸受体β 表达水平升高。这些研究表明叶酸受体β 在炎症反应及钙化的过程中具有重要作用。此次研究结果显示，叶酸受体β 蛋白在胸椎黄韧带骨化中表达上调，推测叶酸受体β 可能通过参与炎症过程而促进胸椎黄韧带骨化发生发展。

S100A12 是钙结合蛋白(S100)，在调节炎症过程和免疫反应中发挥重要作用[29-30]，有研究发现S100A12 与Toll 样受体4 和晚期糖基化终产物的受体结合后激活细胞外调节激酶1/2(ERK1/2)、核因子κB 等信号通路并促进肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β 及白细胞介素8 等促炎细胞因子的释放，从而促进炎症的发生发展[1，31-32]。HOFMANN 等[33]通过对血管平滑肌细胞分泌的S100A12 进行研究发现，在炎性环境条件下S100A12 的表达促进并增加了成骨细胞基因的表达，且表达S100A12 的小鼠主动脉粥样硬化斑块钙化明显增加，这说明S100A12 能促进动脉粥样硬化诱导骨的形成，并加速血管钙化。有研究报道细胞外晚期糖基化终产物结合蛋白S100A12(EN-RAGE)和晚期糖基化终产物的可溶性受体结合参与了血管钙化的过程[34]。此次研究发现，胸椎黄韧带骨化患者S100A12 表达上调，提示S100A12 在胸椎黄韧带骨化发病中可能是通过促炎作用，促进成骨形成，参与胸椎黄韧带骨化发生发展。

HMGB1 是一种高度保守的核蛋白，诱导炎性反应是HMGB1 的一个生物学效应。HMGB1 通过激活嗜中性粒细胞白细胞介素1、白细胞介素8 和肿瘤坏死因子α 等促炎性细胞因子的产生而参与炎症和相关疾病发生发展过程[35]。PARK等[8]研究发现白细胞介素1α、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、前列腺素2 和一氧化氮在内的炎性细胞因子会影响黄韧带代谢，从而引起骨化。另有研究表明在胸椎黄韧带骨化患者中肿瘤坏死因子α 的蛋白水平增加，且肿瘤坏死因子α 能诱导胸椎黄韧带骨化患者原代韧带细胞中成骨细胞基因的表达[2]。在LIN 等[36]研究中发现HMGB1 与晚期糖基化终产物和Toll 样受体2/4 结合，激活p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)和核因子κB 信号通路促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。CHEN 等[37]研究表明HMGB1 通过激活ERK 信号通路促进成骨相关基因的表达促进成骨并加速骨折愈合。上述研究说明HMGB1 在成骨或者骨化过程中发挥着重要作用。此次研究结果中发现，胸椎黄韧带骨化患者HMGB1 蛋白表达上调，推测HMGB1 可能与胸椎黄韧带骨化疾病的发生发展相关。

综上所述，此次研究通过运用TMT 联合 LC-MS/MS 的蛋白组学方法并进行GO 分析筛选出胸椎黄韧带骨化差异蛋白，通过对S100A10、FOLR2、S100A12、HMGB1 等4 种炎性相关的差异蛋白质的进一步分析，发现与胸椎黄韧带骨化发生发展过程之间可能具有潜在的联系，推测可能是胸椎黄韧带骨化的分子机制的重要作用靶点。然而，目前这4 种蛋白在胸椎黄韧带骨化疾病中未见相关报道，因此，进一步研究这4 种蛋白在胸椎黄韧带骨化中的可能作用及机制对于探索胸椎黄韧带骨化病因、发病机制具有重要的意义，可能为胸椎黄韧带骨化的诊治提供新思路。

作者贡献：研究设计为第一作者和通讯作者，全体作者参与试验，第一作者完成文章，通讯作者审校。

经费支持：该文章接受了“贵州省科学技术基金项目(黔科合J 字[2007]2221)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

文章来源：《中国组织工程研究》网址: http://www.zgzzgcyj.cn/qikandaodu/2021/0503/1455.html