组织工程技术修复关节软骨缺损的研究进展<sup

关节炎及外伤所致的软骨缺损常常导致关节疼痛，由于软骨组织本身的无血管特性，软骨缺损后常常难以自身修复，因此软骨缺损目前已成为临床治疗的难题之一[1]。既往研究发现虽然软骨移植术能促进关节软骨修复但是仍然面临许多需要解决的问题。例如：自体软骨移植术后创面再生修复的软骨组织生物力学强度较低并且易于发生退变[2]，而同种异体软骨移植则面临着异体软骨组织的强烈免疫源性排斥以及移植物易于吸收、塌陷[3]。因此至今难以找到一种完美的生物组织材料能达到天然软骨水平。随着组织工程、生物材料技术日新月异的进步发展，为临床治疗软骨缺损相关疾病指明了新方向。在这篇综述中，笔者概述了组织工程技术在骨软骨再生治疗过程中的背景和意义及其面临的挑战。

1 软骨疾病及治疗

常见软骨相关疾病包括骨关节炎、软骨发育不全、肋软骨炎等。其中骨关节炎是一种最常见的软骨相关疾病，骨关节炎好发于人体髋膝关节，尤其以老年人常见，是导致关节疼痛活动受限的常见疾病[4-5]。

对软骨相关疾病的治疗方法必须考虑：发病部位、关节受损的范围、病程的长短以及患者的年龄、身体状况[6]。目前的治疗方法包括：口服药物对症治疗、局部穿刺注射药物、微创手术固定、修复技术及组织工程再生技术等。组织工程技术修复缺损需要填充外来材料，实际上，这相当于重建组织的连续性[7]。组织工程修复关节软骨损伤这项技术的问世，为丢失的组织提供了替代品，已经打破了“关节软骨一旦损伤，不可恢复”这一传统观念，为关节软骨缺损的治疗提供了令人兴奋的前景。

2 细胞支架

细胞支架作为组织工程关键要素之一应具有较低的细胞毒性、适宜的生物降解率和良好的生物力学强度以及适宜的孔隙率和孔径结构等[8]。细胞支架根据其来源可分为天然和合成材料。

2.1 天然生物材料 研究发现天然生物材料拥有免疫原性低、生物相容性好等优势，具有较好的生物可降解性。壳聚糖、胶原水凝胶、β-磷酸钙为组织工程修复技术常用的天然生物材[9]。大量研究发现壳聚糖水凝胶常用于软骨组织工程促进软骨组织再生修复并且能加快GAG 的生成[10]。Hao 等[11]研究发现：用壳聚糖水凝胶移植修复体内软骨缺损取得了良好的效果，经过随访观察软骨创面可见透明软骨填充。除此之外胶原、透明质酸和纤维蛋白也常常被临床医生用于软骨修复重建[12]。实验证实，胶原支架能够被软骨细胞识别，促进软骨细胞增殖[13-14]。将间充质干细胞与Ⅱ型胶原支架混合培养后移植修复软骨缺损，在缺损修复区有类软骨细胞和细胞外基质形成，局部无炎症反应[15]。通常天然生物材料较弱的力学性能限制了其在临床上应用于骨关节软骨组织再生修复，因此可通过与其他生物材料结合使用来提高天然生物材料的力学强度。胶原蛋白的力学机械性能弱于天然软骨，然而通过添加β-磷酸钙来创建复合材料，其力学机械性能得到了明显的改善[16]。

2.2 合成生物材料 人工合成生物材料包括聚乙二醇（PEG）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）、聚乙烯醇（PVA）、聚己内酯。人工合成生物材料通过材料聚合度的调控，改变其力学性能、内在结构等，从而能够满足骨软骨修复的具体需求。研究表明聚乙二醇与软骨细胞混合植入软骨缺损部位，能够支持细胞黏附、存活、增殖和ECM 产生[17]。聚乳酸-羟基乙酸支架与MSCs 共同植入兔膝关节内缺损模型后生成了类似透明软骨组织[18]。单相高分子支架可促进软骨细胞的生长，然而其存在降解速率较慢，缺乏适宜的生物力学强度等问题，为解决这一弊端，有学者通过采用复合生物材料的策略，依据其性能互补的特点来赋予新型复合支架所需更理想的修复特性。Yao 等[19]合成聚乙烯醇、β-磷酸钙双相支架。改善了支架的力学性能，能够促进软骨细胞黏附、增殖，诱导滑膜间充质干细胞向成骨细胞的分化，具有良好的骨软骨修复潜能。由琼脂糖水凝胶/复合聚乳酸-羟基乙酸/生物活性玻璃材料复合组成的支架优化了支架的功能，提高了骨软骨修复能力[20]。

3 种子细胞

间充质干细胞来源广泛，其在病变部位会产生瘢痕和凋亡的抑制因子，促进血管生成，刺激宿主祖细胞分裂为功能再生组织[21]。

研究发现间充质干细胞缺乏人的白细胞抗原因此具有出色的抗炎和免疫调节能力，能够促进创面愈合和组织再生[22]。间充质干细胞能够阻止许多炎症性免疫细胞的增殖和功能，例如其能够抑制树突状细胞、自然杀伤细胞的增殖，抑制细胞因子产生细胞毒性，诱导巨噬细胞从促炎M1 分化为抗炎表型M2[23]。特别是间充质干细胞恢复了辅助性T 细胞和巨噬细胞类型的平衡：它们间接促进Th1 到Th2 细胞的转变，加速软骨和肌肉组织的再生。

文章来源：《中国组织工程研究》 网址: http://www.zgzzgcyj.cn/qikandaodu/2020/1222/922.html