干细胞来源外泌体修复周围神经损伤的效应(2)

外泌体是存在于血液、尿液、乳汁等各种体液中的一种囊泡样小体，直径40-200 nm，呈杯状结构。外泌体由细胞质膜初次内陷形成内吞小体后，相互融合形成早期核内体，再次内陷包裹细胞内物质，形成多个腔内小囊泡，形成晚期核内体，即多泡体，多泡体与细胞质膜融合，释放腔内小囊泡到胞外[21-22]。外泌体包含着膜联蛋白、肌动蛋白和β-微管蛋白等与膜运输和融合相关的大量蛋白质，外泌体还富含特定的蛋白质标记，例如热休克蛋白和四跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81、CD82)等，其中膜结合蛋白(例如主要组织相容性复合物分子)数量较少，因此其免疫原性低于其亲代细胞，外泌体还富含磷脂和胆固醇等脂类，其含量、组成与起源细胞类型密切相关，见图1。另外，外泌体携带有mRNA、核糖体RNA、长非编码RNA 和一些细胞因子。外泌体通过水平转移这些物质来参与细胞间各种信息交流及物质交换，进行生物合成和吸收、免疫监视、微环境修饰、炎症调节等[23-25]。

图1 ｜外泌体结构与生物组成[25]

干细胞来源外泌体的再生修复能力与其来源细胞功能密切相关，来源细胞的基本特性和分离获取难易程度决定了干细胞来源外泌体的应用前景。目前研究较多的外泌体来源于骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、人脐带间充质干细胞等[26]。骨髓间充质干细胞取材较为方便，含量也相对较为丰富，可向外胚层和内胚层来源的神经元样细胞、胶质样细胞分化，且具有强大的成骨、软骨和脂肪等分化潜能。骨髓间充质干细胞来源外泌体具有与骨髓间充质干细胞相似的促进受损组织修复的作用，但骨髓间充质干细胞来源外泌体可能随着传代次数的增加对组织修复能力逐渐减弱[27]；脂肪间充质干细胞是最易取材的一类干细胞，且脂肪间充质干细胞提取分离方法的不断改进，使其在组织修复中的研究工作逐渐迈向新阶段，但是由于脂肪间充质干细胞在增殖、分化、旁分泌、抗凋亡能力上存在性别和年龄差异，故脂肪间充质干细胞来源外泌体在临床研究和应用时可能面临解决个体化治疗等相关问题[28-29]；人脐带间充质干细胞较其他干细胞分化能力更强、免疫原性低，对供者无影响，避免伦理争议等优势，且人脐带间充质干细胞相比于其他类型干细胞具有最强的神经分化能力，因此人脐带间充质干细胞来源外泌体可能较其他干细胞来源外泌体更能促进神经组织修复[30]。然而，目前各种干细胞来源外泌体的优缺点研究并未得到深入开展，相信这将是干细胞被进一步广泛应用于临床治疗的重要研究内容。

干细胞来源外泌体在各种病理诊断和治疗中的研究已广泛开展，如神经退行性疾病、创伤修复、抗衰老及肿瘤抑制等，有望成为预后分析和监测的新思路及方法[31-32]。与干细胞相比，较长时间反复局部给予相对低剂量干细胞来源外泌体，观察不到严重的免疫反应，其机制与免疫调节分子如程序性细胞死亡配体1 和Fas/FasL 的表达有关，因此干细胞来源外泌体具有较低的免疫原性，也避免了致瘤性问题，为进一步实现“无细胞治疗”策略提供了新的思路[33-34]。干细胞来源外泌体作为生物活性分子天然载体，被用于递送不同治疗物的有效携带物，包括短干扰RNA、反义寡核苷酸、化疗药物和免疫调节剂，并具有将其递送到预期目的地的能力[35]。另外，在制备、储存、保存及其作为现成生物治疗剂方面，干细胞来源外泌体同样比干细胞具有更广泛的应用前景，如干细胞来源外泌体已应用于促进皮肤伤口愈合、促进肝再生、减少心肌梗死面积等领域，获得了良好的修复效果[36-38]。干细胞来源外泌体包含的多种miRNA 和蛋白质在组织再生过程中发挥重要作用，如miRNA-191、miRNA-222 和miRNA-21 等参与调节细胞周期，miRNA-222、miRNA-21、let-7f 参与调控血管再生[39]；血小板源性生长因子受体B、表皮生长因子受体和尿激酶型纤溶酶原激活物受体通过参与调控信号通路调节干细胞分化方向；神经营养因子、表皮生长因子和转化生长因子β 等具有营养神经元、促进轴突再生及轴突髓鞘化等作用[40-41]。MCBRIDE 等[42]研究发现骨髓间充质干细胞来源外泌体能通过将Wnt3a 蛋白分泌到无血清条件培养基，激活Wnt 信号通路，促进皮肤成纤维细胞的增殖、迁移和体外血管生成。HAN 等[43]应用功能性肽水凝胶封装的人脐带间充质干细胞来源外泌体促进心脏修复，发现其可通过减少炎症、纤维化和细胞凋亡促进血管生成，改善心肌梗死模型大鼠的心脏功能。综上，干细胞来源外泌体已成功应用于转化医学、组织工程、临床治疗等方面，在组织损伤修复和再造方面具有重要的应用潜力。

文章来源：《中国组织工程研究》 网址: http://www.zgzzgcyj.cn/qikandaodu/2021/0118/956.html