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干细胞来源外泌体修复周围神经损伤的效应(3)
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摘要:2.3 干细胞来源外泌体对周围神经损伤修复的作用 2.3.1 干细胞来源外泌体调控miRNA 细胞间的运输和表达促进轴突生长 外泌体介导的miRNA 信息交换是一种重要
2.3 干细胞来源外泌体对周围神经损伤修复的作用
2.3.1 干细胞来源外泌体调控miRNA 细胞间的运输和表达促进轴突生长 外泌体介导的miRNA 信息交换是一种重要的细胞间通讯方式,在神经系统损伤修复过程中起着关键作用。Wallerian 变性过程中,在轴突或神经末梢发现大量影响细胞骨架组织的miRNA,其能抑制轴突生长,影响许旺细胞向非髓鞘表型去分化,是许旺细胞对神经元损伤反应的调节剂。YU 等[44]对受损的大鼠坐骨神经组织进行了高通量测序,共识别出225 个在坐骨神经受损后有显著表达差异的miRNA。通过生物信息学分析表明,这些特异性表达的miRNA,如miRNA-23a,miRNA-200,miRNA-133b,miRNA-17-92 过表达参与了许旺细胞的表型转换、轴突生长和巨噬细胞迁移、囊泡介导的转运、细胞黏附和细胞凋亡负调控。LOPEZ-LEAL等[10]研究结果显示干细胞来源外泌体携带的miRNA-9、miRNA-19、miRNA-219、miRNA-222 在损伤轴突中过表达,参与到许旺细胞增殖分化和神经发生的修复过程;CHING 等[45]发现干细胞来源外泌体携带的miRNA-222 通过靶向LASS2促进许旺细胞增殖和迁移,并促进PTEN 表达使神经突向外生长,进一步揭示了干细胞来源外泌体通过miRNA 促进神经再生修复的机制。EIRIN 等[46]研究也证实了骨髓间充质干细胞来源外泌体可将miRNAs 传递到轴突,上调许旺细胞的特征分子如p75 神经营养因子受体、胶质纤维酸性蛋白和Sox10 蛋白的表达,且骨髓间充质干细胞来源外泌体中的miRNA148a、miRNA532-5p、miRNA378 和let-7f 含量比骨髓间充质干细胞中更高。许多学者将干细胞来源外泌体介导miRNA 参与微环境物质交流这一特性与基因工程相结合,取得了良好的效果,如DIDIOT 等[47]将外泌体中的miRNA 进行基因编辑后应用于Huntington 疾病研究中,发现携带修饰化小干扰RNAs 的外泌体能够被宿主神经元内化,并且能够引起miRNA 和蛋白的差异性表达,这项研究提示可通过承载干细胞来源外泌体携带的miRNA 来修饰原代神经细胞或许旺细胞,调节其增殖分化活性以及特定的生物活性分子分泌,从而转变其细胞生物特性和基因表达水平,靶向促进神经可塑性和轴突生长。
2.3.2 干细胞来源外泌体介导生长因子促进轴突再生 周围神经损伤后,神经元胞体出现变性损害,靶源性生长因子的供应链中断,此时神经细胞和许旺细胞中的生长因子信号通路不能被快速激活,阻碍神经再生[48]。研究表明在受损的神经组织中进行外源性神经生长因子补充,可提高残端神经生长因子的含量和促进循环稳态的恢复,有助于神经组织的再生与功能恢复[49]。BUCAN 等[50]评估了脂肪间充质干细胞来源外泌体对坐骨神经再生和神经突生长的影响,发现脂肪间充质干细胞来源外泌体含有的神经营养因子、成纤维细胞生长因子1、脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子1 和神经生长因子等可转移至许旺细胞,促进轴突再生和髓鞘形成。尽管这项研究并未深入揭示周围神经再生的具体机制,但它是第一个证明外泌体富含多种营养神经的生长因子。LIAO等[51-52]对干细胞来源外泌体传递神经营养因子机制进行了探究,发现生长因子可能协同联合干扰素γ 和白细胞介素4,作用于肌苷激酶受体或低亲和力神经生长因子受体,在早期引起内源性炎症信号的激活,加速残端神经组织的再生,晚期抑制炎症反应,减少神经元变性,加速周围神经再生,且神经生长因子和胶质细胞源性神经营养因子促进许旺细胞迁移和细胞因子产生呈剂量依赖性,表现出协同作用和时间效应。除了本身携带有生长因子,干细胞来源外泌体还可通过激活损伤的神经细胞分泌各种活性生长因子,如Akt、ERK和STAT3 等信号通路分子,诱导肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子1、神经生长因子和基质衍生生长因子1 分泌,这一研究进一步揭示了干细胞来源外泌体介导生长因子促进神经组织再生的作用机制[53]。干细胞来源外泌体中生长因子的存在以及诱导分泌信号通路的激活提供了调节萎缩神经存活和轴突生长的可能性,增加干细胞来源外泌体生物活性分子水平可能是加速周围神经损伤恢复的重要方法,如与基因工程技术相结合,人为合理调控细胞的神经生长因子目标基因表达,分泌理想的细胞生长因子,从而获得更好的周围神经损伤修复效果。
2.3.3 干细胞来源外泌体的炎症调节特性 周围神经损伤后,远端轴突开始退化并迅速产生促炎反应,许旺细胞首先在神经远端被激活,趋化因子和促炎细胞因子通过许旺细胞的促神经炎性反应得到释放。循环巨噬细胞、常驻巨噬细胞和其他外周免疫细胞也聚集到损伤部位促进髓鞘和轴突碎片的清除[54]。干细胞来源外泌体包含的内容物如转化生长因子β、干扰素γ、前列腺素E2、环氧合酶2 等炎症调节因子的表达参与介导免疫炎症反应过程,在调控免疫炎症应答方面与干细胞相当,通过参与B 细胞增殖活化,诱导调节性T 细胞迁移,激活许旺细胞固有的免疫反应,从而使许旺细胞与炎症细胞相互协调以促进神经再生[55]。另外,干细胞来源外泌体的炎症调节特性还可能与其含有的炎症调节因子刺激树突状细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等不同炎症细胞来源外泌体分泌,刺激免疫细胞来源外泌体分泌大量与炎症调节相关的miRNA、lncRNA、趋化因子、运载组胺、中性蛋白酶等炎症递质和细胞活性分子[56-57]。研究表明,绒毛膜间充质干细胞、骨髓间充质干细胞和人脐带间充质干细胞均能够调控炎症反应,下调受损背根神经节中炎性细胞因子水平,并有效触发骨髓衍生巨噬细胞从M1 到M2 表型的极化。有学者证明干细胞来源外泌体可以通过传递miRNA-30d-5p 抑制小胶质细胞的自噬,从而最终将小胶质细胞极化为抗炎表型,从而改善神经元损伤,这项研究不仅解释了干细胞来源外泌体介导神经炎症促进神经发生的机制,而且还表明干细胞来源外泌体可能有希望作为减轻神经炎症基因表达的介导载体[58]。干细胞来源外泌体治疗有望成为周围神经损伤后局部免疫炎症调节的重要方法之一。
文章来源:《中国组织工程研究》 网址: http://www.zgzzgcyj.cn/qikandaodu/2021/0118/956.html